Investigadores de INCLIVA sintetizan y evalúan la eficacia de un nuevo fármaco para la prevención de patologías cardiovasculares en pacientes con desórdenes metabólicos

De izquierda a derecha: Carlos Villarroel-Vicente, Patrice Marques, Laura Piqueras, María Jesús Sanz, Nuria Cabedo, Laura Vila, Ainhoa García y Álvaro Bernabeu.

Tres grupos de investigación del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de Valencia, se han unido en el desarrollo y estudio de la actividad farmacológica de un nuevo fármaco que, además de mejorar los niveles plasmáticos de glucosa y triglicéridos, presenta una actividad antinflamatoria con interés para la prevención del desarrollo de patologías cardiovasculares en pacientes con desórdenes metabólicos.

El Grupo de Investigación en Inflamación –coordinado por la Dra. María Jesús Sanz–, el Grupo de Investigación en Química Médica para el Desarrollo de Fármacos –coordinado por los doctores Nuria Cabedo y Diego Cortes–, y el Grupo de Investigación en Receptores Nucleares en Patologías Cardiometabólicas –coordinado por la Dra. Laura Piqueras–, han estado trabajando conjuntamente para sintetizar un compuesto (BP-2), con actividad pan-PPAR, y evaluar su efecto sobre el perfil metabólico, tanto in vitro como in vivo, así como su posible actividad antiinflamatoria.

En la investigación, concluida en 2022, han participado, además de los citados, los investigadores Patrice Marques, Carlos Villarroel-Vicente, Aida Collado, Ainhoa García y Laura Vila, de INCLIVA, así como miembros del grupo del Dr. Bart Staels, del Institut Pasteur de Lille (Francia), y del Dr. Ricardo Enriz, de la Universidad Nacional de San Luis (Argentina).

Los PPAR son receptores activados por proliferadores de peroxisomas, implicados en varias vías metabólicas. Los pan-PPAR son agonistas (se llama así a las moléculas que activan una diana terapéutica y que ejercen un efecto farmacológico) de los 3 subtipos de este tipo de receptores: PPARα, PPARβ/δ y PPARγ.

En la actualidad, los fármacos que activan un solo subtipo de PPARs (agonistas selectivos) son ampliamente utilizados en la práctica clínica para tratar diferentes complicaciones metabólicas. Sin embargo, el efecto limitado de los agonistas selectivos de PPARα sobre el metabolismo de la glucosa y los efectos adversos asociados a los activadores selectivos PPARγ, han suscitado interés por el desarrollo de nuevos agonistas duales (PPARα/γ) y pan-PPAR (PPARα/δ/γ) para tratar desordenes metabólicos como el Síndrome Metabólico.

El Síndrome Metabólico es una patología multifactorial, íntimamente asociada al desarrollo de otras enfermedades, como la diabetes de tipo 2, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Existe evidencia de que el Síndrome Metabólico está vinculado a la inflamación sistémica de bajo grado, que parece ser el principal desencadenante de las complicaciones cardiovasculares asociadas a este desorden metabólico. La polimedicación de los pacientes que lo padecen suele ser frecuente, por lo que el desarrollo de un fármaco que regule el perfil metabólico con actividad inflamatoria podría reducir sustancialmente el número de medicamentos consumidos y los problemas de adherencia, además de reducir la incidencia de reacciones secundarias y prevenir el desarrollo de patologías cardiovasculares.

En este estudio multicéntrico se emplearon distintas técnicas in vitro para investigar el efecto de BP-2 sobre las interacciones leucocito-endotelio, procesos que tienen lugar cuando los leucocitos, o glóbulos blancos, se desplazan a través de la capa endotelial que recubre los vasos sanguíneos en busca de sitios de inflamación o infección. Estas interacciones son una parte esencial del sistema inmunitario y juegan un papel importante en la protección del cuerpo contra infecciones y enfermedades y constituyen una etapa crucial en el desarrollo de patologías cardiovasculares.

Además, se empleó un modelo animal de Síndrome Metabólico para estudiar el impacto de BP-2 sobre los desórdenes metabólicos y la inflamación. En concreto, se trataron algunos ratones con este agonista pan-PPAR a 10 y 30 mg/kg/día por vía oral durante 15 días y se compararon los resultados con un grupo control.

A nivel in vitro, los resultados indicaron que BP-2 redujo las interacciones leucocito-endotelio a través de la disminución de expresión de relevantes moléculas de adhesión celular y quimiocinas. In vivo, BP-2 redujo significativamente los niveles circulantes de glucosa y triglicéridos, así como los niveles de la citocina proinflamatoria TNFα en este modelo animal. Además, BP-2 suprimió la infiltración de células inmunes en el hígado y tejido adiposo de estos animales y moduló la expresión génica hacia un perfil antinflamatorio.

De este modo, la presente investigación permitió concluir que BP-2 se posiciona como un potencial candidato pan-PPAR para normalizar los niveles plasmáticos de glucosa (glucemia) y triglicéridos (trigliceridemia), así como minimizar la inflamación sistémica en trastornos metabólicos, previniendo, probablemente, el desarrollo de complicaciones cardiovasculares.

Los resultados obtenidos a lo largo del desarrollo de este proyecto se han presentado en varios congresos científicos nacionales e internacionales y se han publicado recientemente en la revista Pharmacological Research. Además, la síntesis del agonista pan-PPAR BP-2 ha generado una patente en la que INCLIVA, junto con la Universitat de València, figuran como titulares.

Este trabajo ha sido financiado por el del Ministerio de Ciencia e Innovación de España; el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER); la Generalitat Valenciana; la Agence Nationale pour la Recherche (Francia) y el European Research Council.

Enlace del artículo: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106638