Una aproximación translacional desde la clínica a la experimentación animal: Estudio del papel del eje CCL11/CCR3 y la inflamación eosinofílica en la patología cardiovascular asociada a desórdenes metabólicos

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) continúan siendo la primera causa de mortalidad en el mundo y fueron responsables de casi 18 millones de muertes en 2017 [1, 2]. Dada esta situación, todos los estados miembros de la Organización Mundial de la Salud se han comprometido a brindar asesoramiento y tratamiento farmacológico a por lo menos el 50 % de las personas con alto riesgo de desarrollar ECV para 2025 [1, 3]. La ECV es una enfermedad multifactorial compleja y muchos factores contribuyen significativamente al desarrollo de la misma, pero el principal de ellos es la aterosclerosis, que se considera la patología cardinal subyacente [4].

La aterosclerosis es una enfermedad vascular crónica que tiene varias similitudes histopatológicas con la inflamación crónica que desencadena la acumulación de intermediarios del metabolismo del colesterol, como las LDL y la apolipoproteína B (apoB), y también diferentes células inmunitarias, incluidos macrófagos y linfocitos T en las paredes de las arterias [5], lo que lleva a la eventual formación de una placa de ateroma. A su vez, la ruptura de la placa de ateroma puede dar lugar a la formación de trombos, que pueden ocluir una arteria y provocar eventos cardiovasculares como infarto de miocardio, ictus o pérdida de la función de las extremidades [6, 7]. Sin embargo, la comprensión de los mecanismos implicados en la aterotrombosis es insatisfactoria. Paralelamente, también se sabe que la probabilidad de desarrollar aterosclerosis aumenta con varios factores de riesgo como hipertensión, tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus y dismetabolismo [8, 9] y, varios estudios han demostrado claramente la interrelación entre una inflamación sistémica de bajo grado (ISBG) y varias patologías metabólicas como la hipercolesterolemia o el síndrome metabólico [10, 11]. Además, una de las primeras etapas de la aterogénesis es la disfunción endotelial, un fenotipo proinflamatorio y protrombótico del endotelio [12] que conduce a la adhesión y posterior migración de los leucocitos al espacio subendotelial.

Por otro lado, el aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una dilatación localizada de la aorta abdominal y ocurre con mayor frecuencia en aproximadamente el 9 % de los adultos mayores de 65 años [13]. Actualmente, el abordaje clínico-terapéutico del AAA se limita a la reparación quirúrgica y no está indicado en aquellos pacientes con AAA pequeños o asintomáticos. Las características patológicas del AAA incluyen la inflamación vascular crónica de la pared aórtica, la degradación progresiva de la matriz extracelular y el aumento de la neovascularización [14]. Debido a la alta tasa de mortalidad asociada al AAA, es importante identificar nuevas estrategias terapéuticas eficaces para prevenir su progresión.

Por tanto, dado que la inflamación se ha convertido en una fuerza crucial que impulsa el inicio y la progresión de la aterosclerosis y el AAA [13-20], una mejor comprensión de la respuesta inflamatoria sistémica que precede o está involucrada en estos procesos, así como el papel de los diferentes actores inmunitarios, podría ayudar a detectar nuevas dianas terapéuticas que podrían inhibir o incluso prevenir el desarrollo de la aterosclerosis y el AAA.

OBJETIVO

Tras años de colaboración en varios proyectos independientes y en convocatorias previas tanto nacionales como autonómicas, el grupo de Inflamación (IP: María Jesús Sanz) y el grupo de Riesgo Cardiometabólico y Diabetes (IP: José T. Real y Sergio Martinez-Hervás), ambos pertenecientes al Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA y a la Universitat de València, unieron esfuerzos y obtuvieron un proyecto del ”Programa PROMETEO para grupos de investigación de Excelencia” de la Generalitat Valenciana en la convocatoria de 2019.

En este proyecto, el esfuerzo conjunto de investigadores básicos y clínicos tiene como objetivo dilucidar nuevos actores y mecanismos inmunitarios implicados en el estado inflamatorio y la disfunción endotelial asociada a diferentes trastornos metabólicos (TM) como herramientas clave en la detección de nuevos biomarcadores de riesgo CV y/o nuevas dianas susceptibles de intervención terapéutica. Para este propósito, hemos propuesto un enfoque multidisciplinar que combina estudios en animales y humanos in vivo, in vitro y ex vivo. El objetivo principal es mejorar nuestro conocimiento básico y clínico de los mecanismos moleculares y celulares involucrados en la inflamación vascular causada por factores de riesgo de aterosclerosis o AAA para proporcionar la base para una adecuada investigación traslacional y una rápida aplicación de nuestros hallazgos a la clínica. Hoy en día, es cada vez más evidente que la mejor comprensión del comportamiento del sistema inmune (Immunome) en el desarrollo de patologías cardiovasculares, es clave y probablemente de gran valor pronóstico, de hecho, puede convertirse en una herramienta eficaz tanto en la selección del abordaje terapéutico como en la valoración de su resultado.

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  2. Group, W.C.R.C.W., World Health Organization cardiovascular disease risk charts: revised models to estimate risk in 21 global regions. Lancet Glob Health, 2019. 7(10): p. e1332-e1345.
  3. Wang H., N.M., Allen C., Barber R., Bhutta Z., Carter A., et al., Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet, 2016. 388(10053): p. 1459-1544.
  4. Moore, K.J., Targeting inflammation in CVD: advances and challenges. Nat Rev Cardiol, 2019. 16(2): p. 74-75.
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  6. Rahman, T., et al., Enhanced status of inflammation and endothelial activation in subjects with familial hypercholesterolaemia and their related unaffected family members: a case control study. Lipids Health Dis, 2017. 16(1): p. 81.
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  20. 20.       Middleton, R.K., et al., The pro-inflammatory and chemotactic cytokine microenvironment of the abdominal aortic aneurysm wall: a protein array study. J Vasc Surg, 2007. 45(3): p. 574-80.

Collado A, Domingo E, Marques P, Perello E, Martinez-Hervás S, Piqueras L, Ascaso JF, Real JT, Sanz MJ. Oral unsaturated fat load impairs postprandial systemic inflammation in primary hypercholesterolemia patients.Front. Pharmacol. 12:656244 (2021).

Collado A, Domingo E, Piqueras L, Sanz MJ. Primary hypercholesterolemia and development of cardiovascular disorders: cellular and molecular mechanisms involved in low-grade systemic inflammation and endothelial dysfunction. Int J Biochem Cell Biol. 139:106066 (2021).

Marques P, Domingo E, Rubio A, Martinez-Hervás S, Ascaso JF, Piqueras L, Real JT, Sanz MJ. Beneficial effects of PCSK9 inhibition with alirocumab in familial hypercholesterolemia involve modulation of new immune players. Biomed. Pharmacother. 145:112460 (2022).

PROGRAMA

PROMETEO 2019
Conselleria de Innovación, Universidades, Ciencia y Sociedad Digital

PRINCIPAL INVESTIGATOR

Prof. María Jesús Sanz, PhD

MIEMBROS DEL GRUPO

Prof. José T. Real, MD, PhD
Dr. Sergio Martinez-Hervás, MD, PhD
Dr. Patrice Marques, PhD (Contracted by the project)
Ms Elena Domingo, BSc (Predoctoral fellow)

REFERENCIA

PROMETEO/2019/032

FONDOS

211.736 €

INICIO / FIN

2020-2023