INCLIVA investiga la contribución del endometrio en el origen de la preeclampsia

València, 22 de mayo de 2022. El Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de València, está desarrollando una línea de investigación para esclarecer la etiología de la preeclampsia, con el objetivo de poder adoptar medidas preventivas y paliativas que reduzcan su gran impacto en la salud de las mujeres y niños afectados y también en la salud pública. La investigación se centra en estudiar la contribución del endometrio en el origen de esta patología para descubrir los mecanismos moleculares subyacentes e identificar moléculas diana que permitan el desarrollo de métodos de detección precoz y de nuevas terapias.

Esta línea de investigación está co-dirigida por la investigadora Dra. Tamara Garrido y el Dr. Carlos Simón, del Grupo de Investigación en Medicina Reproductiva de INCLIVA, con la participación de Irene Muñoz y Nerea Castillo, investigadoras predoctorales, y la Dra. Teresa Cordero, investigadora postdoctoral. Se cuenta con la colaboración del Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitari i Politècnic La Fe, con la contribución de los investigadores clínicos el Dr. Alfredo Perales, la Dra. Beatriz Marcos y el Dr. Rogelio Monfort junto con las médicas residentes Reyes Climent, Elena Satorres y Blanca Novillo.

La preeclampsia es una de las patologías del embarazo más relevantes que existen en la actualidad. Se trata de una complicación grave del embarazo que puede afectar tanto a la madre como al bebé y tiene, además, consecuencias en la salud a largo plazo para ambos. Se origina aproximadamente en un 8% de los primeros embarazos, afecta a 8 millones de parejas de madres e hijos en todo el mundo y es la causante de más de 76.000 muertes de madres y más de 500.000 muertes de recién nacidos al año. Sus principales síntomas son la presión arterial alta acompañada de signos de daños en otro sistema de órganos, más frecuentemente en hígado y riñones.

El principal problema de esta enfermedad es que, aunque tiene su origen en el inicio del embarazo, sus síntomas no empiezan a manifestarse hasta final del segundo o tercer trimestre en mujeres cuya presión arterial había sido normal hasta entonces. Una vez se manifiesta, las medidas para paliarla son muy poco efectivas y la única cura definitiva es poner fin al embarazo a través del parto de la placenta, y, por tanto, del bebé, independientemente de la semana de embarazo, contribuyendo al incremento del parto prematuro, un grave problema que afecta a 1 de cada 10 nacimientos.

De izquierda a derecha: Teresa Cordero, Irene Muñoz, Nerea Castillo y Tamara Garrido.

Pese a los esfuerzos para entender el origen de las principales complicaciones del embarazo como la preeclampsia, su origen continúa siendo un misterio en la actualidad. Muchos grupos de investigación se han centrado en la placenta como principal causante de su desarrollo. En este contexto se ha descrito la existencia de una débil invasión de las células de origen fetal en las arterias espirales del útero que conlleva a una alteración de la función de la placenta y finalmente, conduce a la manifestación de los síntomas de la enfermedad.

Sin embargo, estos trabajos no han estudiado la participación del útero, específicamente del tejido que recubre esta cavidad denominado endometrio y, por tanto, su potencial contribución a la preeclampsia. El citado grupo de investigación de INCLIVA lleva años investigando las causas moleculares de esta patología con el enfoque del papel de la contribución materna. En este sentido, ha publicado resultados que demuestran la existencia de un problema de maduración endometrial conocida como decidualización defectuosa, presente en el momento del parto y que persiste años después de haber sufrido la patología tanto en los estudios llevados a cabo in vitro como in vivo. Este fenómeno implica la incapacidad del endometrio -‘el suelo materno’- de llevar a cabo la preparación del tejido necesarias para que tenga lugar un correcto proceso de invasión por parte del embrión y posterior formación de placenta para asegurar el éxito del embarazo. Específicamente, el hallazgo más reciente de este grupo es la identificación de una firma molecular compuesta por 120 genes que se encuentran alterados en el endometrio y se vinculan a una deficiente señalización de la acción de las hormonas, lo que conlleva al problema en decidualización observada en los casos de preeclampsia. La demostración de la contribución materna en el origen de la preeclampsia ha roto con la creencia establecida de que esta patología tenía su origen exclusivamente centrado en un problema en la placentación.

La última aproximación experimental se enfoca en la obtención del atlas celular del endometrio de mujeres con preeclampsia utilizando la tecnología de mayor resolución existente hasta la fecha, basada en la secuenciación de célula única. El objetivo es descubrir los tipos celulares afectados y entender los mecanismos moleculares causantes de la decidualización deficiente que contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Los diferentes estudios llevados a cabo por el grupo se encuentran financiados por el Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia e Innovación y el  proyecto europeo del programa H2020 Human Uterus Cell Atlas.

La presente investigación se compone de diferentes fases que incluyen el reclutamiento de pacientes con embarazo previo con preeclampsia y pacientes cuyo embarazo previo fue sano para la toma de muestras endometriales; su procesamiento y análisis mediante técnicas de secuenciación masiva; la identificación de genes alterados entre ambos grupos; y la integración de los resultados para obtener la huella de expresión génica a nivel de célula única. Actualmente el proyecto está en la fase final y los resultados preliminares evidencian la existencia de una alteración de la composición celular y expresión genética en el endometrio de estas pacientes años más tarde del embarazo afectado.

El siguiente paso será profundizar en los mecanismos moleculares alterados que se han descubierto mediante el uso de modelos de cultivo celular tridimensional que mimeticen las condiciones fisiológicas del endometrio y técnicas de transcriptómica espacial que nos permitan estudiar su potencial como marcadores de la enfermedad para su diagnóstico y tratamiento.