INCLIVA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA VALENCIA SANITARIA ONCOLOGIA CERVANTES

Investigadores de INCLIVA y de la Universidad de Valencia identifican por primera vez la relación de una proteína con la resistencia al tratamiento en cáncer gástrico

Una investigación valenciana describe por primera vez uno de los posibles mecanismos de resistencia a tratamientos anti-HER2 en cáncer gástrico relacionando la proteína NRF2 con una menor respuesta a tratamiento con Trastuzumab. Cuanto más expresado está NRF2, mayor es la resistencia.

Lo confirma la investigación publicada este mes en la prestigiosa revista de la Asociación Americana de Investigación en Cáncer (AACR) Clinical Cancer Research por el Grupo de Investigación Desarrollos Diagnósticos y Terapéuticos Innovadores en Tumores Sólidos de INCLIVA y el Servicio de Oncología del Hospital Clínico, bajo la dirección del profesor Andrés Cervantes Ruipérez.

La investigación, realizada por los doctores Valentina Gambardella, Josefa Castillo y Francisco Gimeno-Valiente se focalizó en aquellos pacientes con cáncer gástrico que presentan una amplificación del gen HER2, un gen que influye en el desarrollo de varios tipos de cáncer como el de mama y el gástrico. 

La oncóloga Valentina Gambardella declara que “entre el 18 y el 20 por ciento de los pacientes de cáncer gástrico presentan una alteración del gen HER2. Estos pacientes se tratan con un fármaco específico frente a esta alteración, Trastuzumab, en combinación con quimioterapia. En la consulta observamos que un grupo de estos pacientes no obtienen los beneficios esperados al crearse una resistencia al fármaco pero desconocemos por qué”. 

El investigador Francisco Gimeno-Valiente explica que “para realizar la investigación desarrollamos varios modelos celulares que nos permitieran identificar alteraciones moleculares implicadas en la resistencia a tratamientos anti-HER2 en cáncer gástrico. Nuestras investigaciones concluyeron que las células resistentes al tratamiento con Trastuzumab tenían activada la vía PI3K/mTOR/RPS6 y esto a su vez conducía a un aumento de la expresión de la proteína NRF2.  

La Dra. Josefa Castillo añade que “en una segunda fase del estudio realizada en el laboratorio, también en células y en modelos animales, demostramos que en el cáncer gástrico HER2+, la inhibición de las proteínas RPS6 y NRF2 reduce la viabilidad celular y el crecimiento tumoral. Después validamos nuestras conclusiones en un pequeño grupo de 30 pacientes del Hospital Clínico. La investigación demostró que aquellos pacientes con cáncer gástrico HER2+ en los que NRF2 aparecía con niveles elevados, por encima de la media, respondían peor al tratamiento”.

El catedrático Andrés Cervantes, Director General de INCLIVA y Jefe del Servicio de Oncología del Hospital Clínico, considera que “si bien estamos muy lejos aún de poder aplicar estos resultados en la práctica clínica diaria, el análisis de la expresión de NRF2 podría predecir la respuesta al tratamiento anti-HER2, y que hemos abierto una puerta para investigar nuevas estrategias terapéuticas. Por otra parte, la inhibición de RPS6-NRF2 podría ser una opción para mejorar los tratamientos en un futuro en el campo de la medicina de precisión, pero necesitamos seguir investigando”.

 

Abordar el cáncer gástrico desde la medicina personalizada 

Los tumores gástricos son un problema sanitario de primer orden debido a su elevada incidencia y mortalidad. Actualmente, es el cuarto tipo de cáncer más común y la tercera causa de muerte por cáncer, en ambos sexos, a nivel mundial. En España, afectan a casi un millón de personas.

Tal y como explica el Dr. Andrés Cervantes, el cáncer gástrico es uno de los más agresivos y, hasta la fecha, ninguna estrategia ha mejorado el pronóstico de la enfermedad. De hecho, aunque el tratamiento actual es multimodal e incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia para mejorar el control loco-regional y lograr una disminución de la tasa de diseminación tumoral, los avances siguen siendo limitados. De ahí la importancia de proyectos como este” 

En esta investigación desarrollada principalmente por los doctores Valentina Gambardella, Francisco Gimeno-Valiente y Josefa Castillo, han participado también Noelia Tarazona, Carolina Martínez, Desamparados Roda, Tania Fleitas, Pablo Tolosa, Juan Miguel Cejalvo, Marisol Huerta y Susana Rosello, miembros del grupo de investigación Desarrollos Diagnósticos y Terapéuticos Innovadores en Tumores Sólidos dirigido por el Dr Andrés Cervantes. El Grupo pertenece además a CIBERONC, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer del Instituto de Salud Carlos III.

El trabajo ha sido publicado en Clinical Cancer Research bajo el título “NRF2 through RPS6 activation is related to anti-HER2 drug resistance in HER2-amplified gastric cancer”.

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