Un ensayo clínico internacional coordinado por INCLIVA aporta nuevos datos de seguridad de rituximab en niños y adolescentes con linfoma B maduro de alto riesgo

Rafael Fernández-Delgado y Jaime Verdú.

El Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de València, ha coordinado un ensayo clínico -denominado Inter B-NHL Ritux 2010– que ha mostrado nuevos datos sobre la eficacia y seguridad de rituximab (un medicamento que se utiliza para tratar ciertos tipos de cáncer y enfermedades autoinmunitarias) en niños y adolescentes con linfoma no Hodgkin de células B maduras de alto grado.

Recientemente se han publicado datos adicionales del efecto de la combinación de rituximab y quimioterapia en The Lancet Haematology, en un artículo titulado ‘Effect of rituximab on immune status in children with mature B-cell non-Hodgkin lymphoma: a prespecified secondary analysis of the Inter-B-NHL Ritux 2010 trial’.

Los linfomas son tumores derivados de las células linfoides del sistema inmune. El linfoma no Hodgkin es la cuarta enfermedad maligna más frecuente en niños y adolescentes. El subgrupo histológico de linfoma B maduro, que comprende principalmente linfoma de Burkitt y linfoma B difuso de célula grande, representa aproximadamente el 60% de todos los linfomas no Hodgkin en pacientes de 0 a 18 años.

El citado artículo tiene como antecedente el estudio académico aleatorizado fase III ‘Intergroup trial for children or adolescents with B-cell NHL or B-AL: evaluation of rituximab efficacy and safety in high risk patients’, cuyo principal objetivo era determinar si la adición de rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra un marcador específico de las células del linfoma (CD20), asociado a quimioterapia, mejoraba la supervivencia en niños y adolescentes hasta 18 años de edad con linfoma B maduro de alto riesgo, comparado con quimioterapia exclusivamente. Los resultados de eficacia fueron publicados en 2020 en la revista New England Journal of Medicine, mostrando una supervivencia global del 95,1% en el grupo de rituximab y quimioterapia frente a un 87,3% en el grupo de quimioterapia. Estos resultados llevaron a la aprobación por la Agencia Europea del Medicamento de rituximab en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes pediátricos con linfoma B difuso de célula grande CD20 positiva en estadio avanzado no tratados previamente y linfoma / leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras).

La publicación en The Lancet Haematology aporta datos adicionales sobre la toxicidad relacionada con los efectos de la adición de rituximab en el sistema inmune de los pacientes tratados en el citado ensayo clínico. Los datos de esta publicación provienen de la medición del estado inmunitario (linfocitos, inmunoglobulinas, respuesta inmunitaria a vacunas) de pacientes que recibieron rituximab y quimioterapia, o solo quimioterapia, en el momento del diagnóstico, durante el tratamiento y una vez finalizado el mismo. En comparación con los pacientes que solo recibieron quimioterapia, rituximab provocó una situación más prolongada de hipogammaglobulinemia, es decir, ausencia parcial o total de anticuerpos, incluyendo además la pérdida de memoria inmunológica adquirida mediante las vacunas, suponiendo un aumento de la susceptibilidad infecciosa, pero sin un aumento significativo de infecciones graves. Los investigadores consideran que se requiere establecer estrategias de sustitución de inmunoglobulinas y revacunación en estos pacientes.

El investigador principal del ensayo clínico a nivel nacional ha sido el Dr. Rafael Fernández-Delgado, coordinador del Grupo de linfoma no Hodgkin de la SEHOP (Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas) hasta 2017. El Dr. Jaime Verdú es coautor del artículo, cocoordinador del Grupo de linfoma no Hodgkin de la SEHOP desde 2017 y miembro del Grupo de Investigación Traslacional de Tumores Sólidos Pediátricos de INCLIVA. El Dr. Rafael Fernández-Delgado fue jefe de Sección de la Unidad de Oncología, Hematología y Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos Pediátricos del Hospital Clínico de València. Tras su jubilación, el Dr. Jaime Verdú asumió el cargo en 2018. La Sección fue reacreditada en 2022 por la Conselleria de Sanitat como Unidad de Referencia para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades oncológicas en niños y adolescentes (0-18 años) para los Departamentos de Salud: Clínico-Malvarrosa, Gandía, Sagunto, Castellón, La Plana y Vinaroz.

INCLIVA y el Hospital Clínico de València han actuado como centro coordinador nacional del ensayo clínico Inter B-NHL Ritux 2010, que ha contado, además, con la colaboración del Biobanco de INCLIVA, así como del Departamento de Anatomía Patológica de la Universitat de València, ambos bajo la dirección del Dr. Antonio Ferrández, para la revisión citológica/histológica centralizada de los distintos tipos de linfoma B maduro incluidos en el estudio.

En el ensayo han intervenido dos grupos cooperativos internacionales: el European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma (EICNHL) y el Children Oncology Group (COG), con la contribución de 12 países. En España han participado la práctica totalidad de los centros de referencia nacionales de Oncología Pediátrica. El proyecto ha sido coordinado y financiado por el Instituto Gustave Roussy (Villejuif-Francia), y parcialmente por F. Hoffmann–La Roche–Genentech, con la aportación del fármaco (rituximab). El ensayo contó además con el apoyo en la gestión de la Fundación SEHOP.

Actualmente, el Grupo de linfoma no Hodgkin de la SEHOP está trabajando en la caracterización biológica del linfoma no Hodgkin pediátrico y en el acceso a nuevas estrategias terapéuticas en el contexto de ensayos clínicos internacionales (https://www.nhlsehop.com). INCLIVA está colaborando con este grupo de trabajo en el desarrollo de otros proyectos, como la caracterización molecular de muestras de linfoma linfoblástico (segundo linfoma no Hodgkin más frecuente) en el contexto del ensayo ‘LBL 2018: International cooperative treatment protocol for children and adolescents with lymphoblastic lymphoma’ y la estandarización de la medición de ALK en sangre, un biomarcador expresado por la mayor parte de linfomas anaplásicos de células grandes en pediatría (tercer linfoma no Hodgkin más frecuente en niños y adolescentes) y por el tumor miofibroblástico inflamatorio (un tipo de sarcoma), que permitirá el acceso a ensayos clínicos internacionales a los pacientes nacionales en próximas fechas. Estos estudios biológicos se están llevando a cabo por el grupo de investigación de la Dra. Itziar Salaverría en el Hospital Clinic-IDIBAPS, en Barcelona.

Referencia del artículo:

Alexander, S., Aupérin, A., Bomken, S., Csóka, M., Kazanowska, B., Chiang, A. K., Andres, M., Uyttebroeck, A., Burke, G. A. A., Zsiros, J., Pillon, M., Bollard, C. M., Mussolin, L., Verdu-Amorós, J., Neven, B., Barkauskas, D. A., Wheatley, K., Patte, C., Gross, T. G., Minard-Colin, V., … European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin’s Lymphoma (2023). Effect of rituximab on immune status in children with mature B-cell non-Hodgkin lymphoma: a prespecified secondary analysis of the Inter-B-NHL Ritux 2010 trial. The Lancet. Haematology, 10(6), e445–e457. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(23)00062-5