INCLIVA INVESTIGACIÓN SANITARIA VALENCIA BIOMEDICINA NEUROBLASTOMA NOGUERA ONCOLOGÍA VALENCIA

Un estudio de INCLIVA abre camino a nuevos tratamientos personalizados del neuroblastoma

La Dra. Rosa Noguera Salvá, del Grupo de Investigación Translacional de Tumores Sólidos Pediátricos de INCLIVA, es la autora principal del estudio “1p36 deletion results in a decrease in glycosaminoglycans which is associated with aggressiveness in neuroblastic tumors”, que podría abrir paso a nuevos tratamientos personalizados para el neuroblastoma, el tipo de cáncer infantil más frecuente. 

Los resultados de esta investigación, que han sido publicados en la revista Histology and Histopathology, se centran en los glucosaminoglucanos, un tipo de azúcares que se encuentran en la matriz extracelular y cuya presencia es más baja en los tumores con peor pronóstico.  

Los datos obtenidos por la Dra. Noguera permiten plantear nuevos tratamientos para algunos neuroblastomas agresivos consistentes en equilibrar la presencia de este componente a través de la inducción de su síntesis por nanotecnología o restaurando el gen B3GALT6, vinculado a su producción.

 

Neuroblastoma, un cáncer infantil de origen genético y sin posibilidad de prevención 

Como ocurre con la gran mayoría de los tumores pediátricos, los neuroblastomas son considerados tumores del desarrollo. Sólo aparecen en la infancia, siendo los tumores sólidos más frecuentes en el primer año de vida y los terceros más comunes en época infantil. En el caso de los adultos, prácticamente no existen. 

Los neuroblastomas están provocados por alteraciones genéticas en las células cuando se dividen activa y continuamente para formar los órganos, en este caso concreto, el sistema nervioso simpático. Se trata de un tipo de tumor en el que no influyen factores exógenos o, dicho de otra forma, que no podemos prevenir. Por lo tanto, todas las investigaciones buscan mejorar los tratamientos y terapias para los pacientes. 

Puesto que se trata de un tipo de tumores muy amplios, la personalización es clave para poder luchar contra la enfermedad, sobre todo en los casos más agresivos. “El diagnóstico del neuroblastoma está bastante estandarizado”, nos explica la Dra. Rosa Noguera. “Actualmente tenemos muchos parámetros y variables y, en cuanto un niño es diagnosticado,  oncólogos, radiólogos, patólogos y genetistas hacemos una estratificación pre-tratamiento. En pacientes con bajo riesgo, las terapias actuales funcionan bien y estamos teniendo buenos resultados, con tasas de supervivencia altas. Avances como los de este estudio se orientan a casos de alto riesgo (HR), con tumores de agresividad extrema o metástasis. En este caso concreto, hemos detectado que en los neuroblastomas más agresivos los glucosaminoglucanos son escasos y eso nos da pie a buscar terapias basadas en su aumento”. 

 

Desvelando los secretos de la matriz extracelular 

Hasta ahora no se daba demasiada importancia al espacio y componentes que había entre las células. Sin embargo, existen evidencias de que este entorno está íntimamente relacionado con su matriz nuclear y citoplásmica. “La tendencia era pensar que los cambios genéticos que ocurren en la matriz del núcleo y los cambios de expresión y de genotipo en el citoplasma eran los que nos iban a marcar nuevas dianas terapéuticas. Sin embargo, cada vez está más claro que lo que hay entre medio de las células, lo que llamamos matriz extracelular, cuán rígida sea o cuán rápida puede ser atravesada, tiene mucho que ver con las propias características y agresividad de la célula. Estas características, de hecho, modifican la matriz citoplásmica estableciendo una relación indivisible e íntima entre espacio intracelular y extracelular”, nos explica la experta. 

En la matriz extracelular hay múltiples elementos y entre ellos están los glucosaminoglucanos, el tipo de azúcares ha analizado la Dra. Noguera. “Observamos que cuando éstos azúcares disminuyen existe una mayor agresividad en el tumor. Además, la carencia de glucosaminoglucanos se asocia con un defecto genético, concretamente con una delección del cromosoma 1, que es donde está el gen que codifica una enzima que interviene en la síntesis de esta sustancia”. 

El estudio de los glucosaminoglucanos  se había realizado en otros tumores, como por ejemplo el melanoma, aunque es la primera vez que se utiliza en el neuroblastoma. “En esta investigación hemos definido el patrón o la cantidad de este azúcar en tumores neuroblásticos agresivos y no agresivos, y hemos visto que en los segundos hay un aumento de esta sustancia”. 

Para realizar este patrón se ha utilizando el análisis de imagen digital microscópica y cuantificado elementos de la matriz extracelular. “Gracias a estos patrones se puede intentar reproducir el patrón poco agresivo en tumores con mayor agresividad. Si no podemos eliminar el cáncer totalmente, podemos convertirlo en una enfermedad crónica intentando que el tejido celular de los tumores más graves se asemejen al de los tumores menos agresivos para que el paciente responda de manera positiva a la terapia”, concluye la doctora. 

 

Una investigación traslacional enmarcada dentro del proyecto “Espacio intercelular: Bioimagen microscópica”

La investigación de la Dra. Rosa Noguera se enmarca dentro de un proyecto más amplio y que incluye muchos otros destinados a conocer los distintos elementos que forman parte de la matriz extracelular. “Estas sustancias serían las fibras de reticulina, las fibras de colágeno, los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos,...Estudiamos todos estos elementos que con imagen digital, lo que se llama patología digital. Y lo hacemos no sólo para cuantificarlos sino también para categorizarlos y caracterizarlos según su aspecto, su redondez y otros valores morfométricos. Después, relacionamos todos estos datos con estudios matemáticos un tanto complejos para los que necesitamos la colaboración de ingenieros biomédicos y matemáticos. Así, podemos “dibujar” patrones asociados con la agresividad de los neuroblastomas. Según nuestras investigaciones, cada vez tenemos más pruebas de que la rigidez de la matriz extracelular se relaciona con la agresividad de la célula. Si la célula tumoral es más blanda y el exterior  es más duro, la metástasis es más probable y hay más posibilidades de que la enfermedad progrese. Cuanto más sepamos y más caractericemos qué elementos dan rigidez a la matriz celular,  más posibilidades tendremos de desarrollar nuevas terapias”. 

Respecto a la continuación de esta investigación, la Dra. Rosa Noguera se muestra optimista. “El siguiente paso sería fabricar, con impresoras 3D, moldes de distintos tipos de matriz extracelular  y cultivarlos in vitro para ver si esta matriz que estamos caracterizando, con unas peculiaridades tan concreta, es capaz de modificar las células en cultivo. Después, deberíamos hacer pruebas in vivo con ratones. Ya disponemos de ejemplares con ciertas modificaciones genéticas con los que podríamos desarrollar esta investigación”. 

Los descubrimientos de la Dra. Rosa Noguera no se aplican únicamente al tratamiento del neuroblastoma. “Desde INCLIVA investigamos otros tumores sólidos pediátricos. El neuroblastoma es uno de los que más estudiamos porque su frecuencia es mayor, aunque todos los tumores pediátricos son raros. El objetivo de estos estudios es conocer mejor los elementos de la matriz extracelular comparándolos con tumores de adultos y buscar similitudes que nos permitan encontrar nuevas dianas y personalizar los tratamientos”. 

Por último, la investigadora de INCLIVA destaca el carácter traslacional de los estudios de su Grupo de Investigación. “Trabajamos con la Unidad de Oncología Pediátrica del Hospital de La Fe de Valencia, que son referencia en estudios clínicos. También colaboramos con bioingenieros de la Universidad de Castilla La Mancha y con expertos en biotecnología de la Universidad de Sevilla. Y tenemos conexiones de colaboración con el Instituto de Biotecnología de Barcelona y con diferentes centros extranjeros que trabajan en genética y bioinformática del neuroblastoma. Y por supuesto, estamos en las redes de investigación del Instituto de Salud Carlos III y del Ciberonc. Este trabajo conjunto, colaborativo y multidisciplinar es lo que nos permite seguir avanzando”. 

 

La Dra. Rosa Noguera es catedrática del Departamento de Patología de la Universidad de Valencia, miembro del Grupo de Investigación Traslacional de Tumores Sólidos Pediátricos y miembro del CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)

INCLIVA INVESTIGACIÓN SANITARIA VALENCIA BIOMEDICINA NEUROBLASTOMA NOGUERA ONCOLOGÍA VALENCIA