Descubierta la implicación de una familia de células en la resistencia al tratamiento en cáncer de mama triple negativo

Descubierta la implicación de una familia de microRNAs en la resistencia al tratamiento en cáncer de mama triple negativo

Un equipo de INCLIVA coordinado por la Dra. Pilar Eroles, directora del Laboratorio de Biología Molecular y Celular en Cáncer dentro del grupo de Biología en Cáncer de mama y miembro del CIBER de cáncer (CIBERONC), ha relacionado una familia de microRNAs (miRNA-449 a b y c) con la resistencia a la doxorubicina en cáncer de mama triple negativo, uno de los subtipos de cáncer de mama más agresivos. 

Según los datos del estudio, titulado “The miRNA-449 family mediates doxorubicin resistance in triple negative breast cancer by regulating cell cycle factors” y publicado en Scientific Reports, estos microRNAs están aumentados tras el tratamiento con la doxorubicina cuando las células son sensibles al tratamiento, pero no se modifican cuando las células presentan resistencia a la quimioterapia. 

El trabajo también confirma un cambio diferencial  de la expresión  de dos factores relacionados con el daño al ADN (E2F1 y E2F3)  en células sensibles o resistentes a la doxorubicina cuando se aplica el tratamiento. 

El estudio se enmarca dentro de la línea de investigación del cáncer de mama triple negativo desarrollada en el grupo de la Dra. Eroles y centrada en el conocimiento de los mecanismos de resistencia y en el estudio de la biología de este tumor para buscar posibles dianas terapéuticas. 

 

Nuevos parámetros para determinar la resistencia a la doxorubicina 

Para desarrollar este trabajo se tomó como base un estudio publicado en 2015 que analizaba los microRNAs modificados en respuesta al tratamiento con doxorubicina. Tal y como explica la investigadora “En un estudio previo publicado en J Cell Biochem evaluamos los cambios producidos en las células cancerígenas tras el tratamiento con doxorubicina. Entre los microRNAs modificados destacaba la familia de microRNAs 449 (a, b, c). En el presente trabajo hemos profundizado en la relevancia que tiene esta familia en la respuesta a doxorubicina en cáncer de mama. Para ello hemos alterado los niveles de estos microRNAs y evaluado los parámetros celulares que se modifican, siendo los cambios en el ciclo celular y sus reguladores los más relevantes”.

En esta ocasión, se han combinado estudios in vitro con la validación en muestras de pacientes. “Además de los datos del estudio previo hemos utilizado una línea celular resistente a la doxorubicina generada en laboratorio. A nivel de pacientes, hemos utilizado 12 muestras en las que se ha evaluado los cambios a nivel de proliferación y de apoptosis celular (muerte celular programada) tras el tratamiento. También hemos aprovechado la información disponible en bases de datos públicas para analizar la implicación de estos microRNAs en la supervivencia de las pacientes”

El estudio publicado en Scientific Reports abre las puertas a otros trabajos para descubrir nuevos indicadores que ayuden a conocer cómo responderán los pacientes al tratamiento. "Este trabajo es “complementario” a otra investigación de nuestro equipo publicada recientemente en Clinical Epigenetics y que confirmaba que los niveles de metilación de la firma epigenética compuesta por dos genes (FERD3L y TRIP10) podía usarse para predecir la respuesta al tratamiento neoadyuvante quimioterápico. Las dos investigaciones nos han permitido conocer mejor la biología del cáncer de mama triple negativo y predecir su respuesta. Sin embargo, mientras que la anterior se centraba en  la respuesta de las pacientes, ésta última ha tenido como objetivo profundizar en el mecanismo de acción de estos microRNAs, en  cómo regulan diferentes genes y afectan al ciclo celular, a través del estudio in vitro de líneas celulares”. 

Aunque existe relación entre ambas investigaciones, por ahora no se ha establecido un nexo directo entre los microRNA-449 y los genes FERD3L y TRIP10. “Ese enfoque podría ser un punto de partida para una nueva investigación que tendremos que valorar. Actualmente continuamos  estudiando el papel la familia de microRNAs-449 puesto que creemos que pueden ser también importantes en la resistencia en otros subtipos de cáncer de mama.  Por otra parte, además de regular el ciclo celular parecen estar involucrados en el metabolismo celular. La nueva investigación ya está en marcha y para poder continuarla hemos solicitado diferentes ayudas para contribuir a su financiación”

 

Un fármaco ampliamente utilizado en quimioterapia 

La doxorubicina es un quimioterápico que se intercala en el ADN. Afecta especialmente a las células que se dividen con mayor rapidez como las cancerígenas, que tienen la capacidad de proliferar de forma incontrolada. De ahí que sea un medicamento usado para tratar diferentes tipos de tumores, entre ellos el cáncer de mama triple negativo, el cáncer de pulmón o la leucemia. 

“La doxorubicina suele usarse cuando no existe un tratamiento específico porque afecta más a las células que se dividen rápido. En el caso del cáncer de mama triple negativo su agresividad está relacionada con la rápida proliferación celular. El problema de este subtipo es que no tenemos una diana específica para inhibir el crecimiento del tumor, por lo que es más difícil de controlar y existe índice de recaía más elevado”

Sin embargo, la doxorubicina afecta tanto a las células cancerígenas como a aquellas sanas o “normales” que también se dividen, pero más lentamente. 

“Ese es el origen de muchos efectos secundarios de la quimioterapia. Por eso es tan importante encontrar nuevas dianas terapéuticas que nos ayuden no sólo a mejorar los resultados de los tratamientos, sino también a disminuir sus efectos secundarios. Sabemos que las particularidades de cada paciente son diversas y que los tratamientos no son válidos para todos. El futuro se dirige hacia una terapia personalizada en la que cada vez tendremos más certeza sobre cómo responde un tumor y qué dianas son las mejores para “atacarlo”. Cuanto más conozcamos sobre la biología de un tumor, mejor podremos tratarlo. Todavía queda trabajo para aplicar estos descubrimientos a la práctica clínica diaria, pero todo va encaminado en esa dirección”

 

Concienciados con el cáncer de mama triple negativo 

Las líneas de investigación en las que trabaja el equipo de la Dra. Pilar Eroles profundizan en el conocimiento de los subtipos moleculares de cáncer de mama HER2 + y triple negativo a través de estudios de expresión y cambios epigenéticos (microRNAs, metilación) para descifrar los posibles mecanismos de resistencia a los tratamientos actuales. 

Este estudio se ha realizado íntegramente en INCLIVA con la colaboración de un grupo de la Fundación Jiménez Díaz dirigido por el Dr. Federico Rojo (encargado de desarrollar las líneas celulares resistentes a la doxorubicina, una herramienta fundamental para este trabajo) y del grupo de investigación en Terapia Molecular del Cáncer de la Fundación Instituto Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) dirigido por el Dr. Joan Albanell

Respecto a la financiación, parte de este proyecto se ha desarrollado con fondos públicos de proyectos FIS (Proyectos de Investigación en Salud del Instituto de Salud Carlos III) concedidos al Grupo de Investigación en Biología del Cáncer de mama. El resto provenía de donaciones de particulares y asociaciones. 

“La investigación necesita mucho apoyo. A nivel público, en España la inversión se reduce cada vez más y es por ello cada vez más difícil sacar proyectos adelante. Considero que es una responsabilidad del Estado y de las instituciones. Por suerte, a nivel privado e individual, tanto pacientes como asociaciones están más concienciados sobre esta necesidad de conseguir fondos, y organizan eventos y acciones con este fin. Una parte importante de ese dinero se destina a líneas de investigación como la del cáncer de mama triple negativo. Como investigadores, les estamos inmensamente agradecidos a todos por su esfuerzo ya que, sin su aportación, trabajos como el nuestro quizá se habrían iniciado, pero no hubieran avanzado tanto. No nos cansamos de darles las gracias”.