València, 12 de enero de 2022. El Dr. Alejandro Pérez-Fidalgo, investigador del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA del Hospital Clínico de Valencia y miembro de GEICAM, ha colaborado en la puesta en marcha del ensayo clínico Fase III ALPHABET, estudio académico que intentará demostrar si existe una alternativa que evite los efectos secundarios de la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ y mutación del gen PIK3CA.

El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado en mujeres en todo el mundo. Es una enfermedad heterogénea en la que el subtipo HER2+ representa aproximadamente el 20% de los casos, de los que alrededor de un tercio presenta una alteración en este gen. El mayor conocimiento que se ha adquirido sobre la biología del tumor HER2+ ha permitido el desarrollo de terapias que, en las últimas décadas, han mejorado de manera notable el pronóstico tanto en estadios iniciales como avanzados de esta enfermedad. Sin embargo, a pesar de estos progresos, alrededor del 30% de las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama HER2+ sufren recaídas y metástasis, dando lugar a un estadio de la enfermedad que hoy en día se considera incurable.

En la actualidad, hay evidencia científica que demuestra que las mutaciones de PIK3CA confieren una resistencia adicional a tratamientos en general y a las terapias anti-HER2 en particular (como al anticuerpo monoclonal trastuzumab, utilizado como tratamiento estándar para pacientes con sobreexpresión de HER2). Existe, por tanto, la necesidad médica no cubierta de disponer de nuevas terapias avanzadas para estos pacientes, por lo que se consideró de gran interés el desarrollo de estrategias de tratamiento que incluyeran una combinación de fármacos que bloqueen HER2 (trastuzumab) y otros compuestos dirigidos a superar la resistencia a las terapias anti-HER2 causada por las mutaciones en PIK3CA.

ALPHABET es un ensayo particular, denominado IIT (Investigator Initiated Trial, por sus siglas en inglés), en el que la idea, la propuesta y la redacción surge de un investigador -en este caso de INCLIVA, en colaboración con investigadores italianos y canadienses- y el promotor es un grupo cooperativo y no la propia industria farmacéutica.

El Dr. Alejandro Pérez-Fidalgo, investigador de INCLIVA y GEICAM y oncólogo médico del Hospital Clínico de València, es el coordinador médico de la investigación y lidera el estudio junto con la Dra. Carmen Criscitiello, profesora asociada de la Universidad de Milán e investigadora del Instituto Europeo de Oncología de Milán, y el Dr. Philippe Bedard, profesor asociado de Medicina en la Universidad de Toronto y oncólogo médico en el Princess Margaret Cancer Centre de Toronto.

GEICAM, promotor del estudio ALPHABET, lo desarrollará con la colaboración de otros dos grupos académicos de investigación -IBCSG (International Breast Cancer Study Group) y BIG (Breast International Group)-, y el apoyo de Novartis Pharma AG.

La participación española es muy destacada, al aportar 55 de los 110 centros de 6 países (España, Italia, Austria, Suiza, Francia y Holanda) que van a intervenir en el ensayo, que contará con 300 pacientes. En España ya se ha abierto en varios centros -entre ellos, INCLIVA, Hospital General, Hospital Arnau de Vilanova e IVO, en València; Hospital General de Alicante; y Hospital General de Elche- y es el primer país en tener el ensayo disponible para reclutar pacientes.

La Unidad de Medicina de Precisión de INCLIVA ha sido designada como centro de screening internacional para la realización de mutaciones PI3KCA junto con el Laboratorio del Fundación Jiménez Díaz de Madrid. Asimismo, el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de INCLIVA ha sido seleccionado para centralizar este estudio clínico en nuestro país.

Los objetivos principales de este estudio son determinar, por separado, en dos cohortes de pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ con mutación del gen PIK3CA según la expresión de sus receptores hormonales (RH), si el inhibidor de PI3K alpelisib + trastuzumab (± fulvestrant respectivamente) posee una eficacia superior a la combinación de trastuzumab + quimioterapia estándar, determinada por la prolongación de la supervivencia libre de progresión. Además se valorarán, como objetivos secundarios, la respuesta, la toxicidad y la calidad de vida de las pacientes con los tratamientos aplicados.

Las pacientes que presenten receptores hormonales positivos (RH+) serán aleatorizadas (1:1) a recibir trastuzumab junto con fulvestrant (antiestrógeno) y alpelisib o quimioterapia (a elección del investigador) y trastuzumab. Si presentan receptores hormonales negativos (RH-), serán aleatorizadas (1:1) a recibir trastuzumab junto a alpelisib frente a quimioterapia (a elección del investigador) y trastuzumab. “Si la utilización de esta doble terapia dirigida (alpelisib más trastuzumab) resultara superior a quimioterapia más trastuzumab, se abriría el camino a evitar los efectos secundarios de la toxicidad de la quimioterapia a los pacientes cuyos tumores generan resistencia a los anti-HER2 por presentar una mutación de PIK3CA, y con ello tendrían una mejor calidad de vida”, señala el Dr. Pérez-Fidalgo.

La investigación contempla, además, un análisis exploratorio que tiene como objetivo constatar si la biopsia líquida es una herramienta eficaz para la identificación y posterior monitorización de las mutaciones de PIK3CA. “Sería muy positivo poder determinar las alteraciones del gen mediante un análisis de sangre porque ganaríamos en dinamismo y evitaríamos los riesgos que conllevan las biopsias de tejido, aparte de que, gracias a las muestras de sangre de los pacientes participantes en el ALPHABET, aumentaremos el conocimiento sobre el cáncer de mama”, afirma el Dr. Pérez-Fidalgo.

Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama

GEICAM, grupo líder en investigación en cáncer de mama en España, cuenta con un reconocido prestigio a nivel internacional. Actualmente está constituido por más de 880 expertos, que trabajan en 200 centros de toda España. Entre sus principales objetivos está promover la investigación, clínica, epidemiológica y traslacional, la formación médica continuada, y la divulgación para facilitar la información a las afectadas acerca de los tratamientos y sus efectos secundarios, para promover su participación en ensayos clínicos. Desde su constitución en 1995 hasta el momento, GEICAM ha realizado más de cien estudios en los que han participado más de 64.000 mujeres y hombres.

International Breast Cancer Study Group (IBCSG)

IBCSG es uno de los grupos más importantes del mundo en investigación del cáncer de mama y es pionero en la investigación en combinaciones de terapia hormonal y quimioterapia, el momento y la duración de las terapias adyuvantes y la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama. La última generación de ensayos clínicos en el entorno adyuvante aborda el tratamiento a medida para subgrupos de pacientes, ya que este grupo también amplía su investigación en el tratamiento neoadyuvante y la terapia para la enfermedad avanzada. Además de los ensayos clínicos, IBCSG lleva a cabo amplios programas de investigación traslacional, estudios de bases de datos, calidad de vida y metodología estadística.

Breast International Group (BIG)

BIG es una organización internacional sin ánimo de lucro que reúne a grupos académicos de investigación sobre el cáncer de mama de todo el mundo, con sede en Bruselas, Bélgica. La investigación de BIG está auspiciada, en parte, por su unidad filantrópica, conocida como BIG against breast cancer. Bajo esta denominación, BIG se dirige al público en general y a los donantes y recauda fondos para sus programas de investigación y los ensayos clínicos de cáncer de mama puramente académicos.