Grupo de Investigación en Síndromes linfoproliferativos de INCLIVA

  • Hoy es el Día Mundial del Linfoma, el séptimo tumor en frecuencia, con 1,2 millones de nuevos casos por año en el mundo

  • Un 30%-40% de los pacientes no responden al tratamiento inicial o sufren recaídas, por lo que es necesario buscar nuevas opciones diagnósticas y terapéuticas para un enfoque personalizado

El Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de València, está desarrollando diversas investigaciones sobre el linfoma dirigidas a buscar nuevos biomarcadores de imagen y biopsia líquida y mejorar el conocimiento de los mecanismos implicados en la génesis y progresión de estos tumores.

Las investigaciones se están realizando desde el Grupo de Investigación en Síndromes linfoproliferativos, enmarcado en el grupo de Oncología traslacional, que tiene como investigadora principal a la Dra. Mª José Terol Casterá -Jefa de Sección de la Unidad de Linfomas del Servicio de Hematología del Hospital Clínico de València y profesora asociada del Departamento de Medicina- en coordinación con el Grupo de Investigación en Trasplante hematopoyético, también de INCLIVA.

Hoy es el Día Mundial del Linfoma, el séptimo tumor en frecuencia, con 1,2 millones de nuevos casos por año en todo el mundo. Los linfomas son tumores derivados de las células linfoides del sistema inmune. En base a la presencia de células Reed-Sternberg se clasifican en Linfoma de Hodgkin (LH), 15% de todos los linfomas, y en Linfoma no Hodgkin (LNH), que son el resto y representan el 85%.

Los linfomas presentan un comportamiento clínico variable, abarcando desde linfomas más indolentes de crecimiento lento a más agresivos, de crecimiento rápido. El tratamiento estándar de primera línea para pacientes con linfomas agresivos se basa en esquemas de quimioinmunoterapia multi-agente, típicamente con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, conocida como (R-CHOP). Con este tratamiento, el 60%-70% de los casos alcanzan remisiones prolongadas, que se traducen en una curación de la enfermedad.

No obstante, aproximadamente entre el 30% y el 40% de los pacientes se muestran refractarios a dicho tratamiento o recaen tras una respuesta inicial. En ellos, la respuesta a tratamientos posteriores de rescate, incluido el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, es limitada y el pronóstico es muy adverso, con una supervivencia mediana de 6 meses. Estos pacientes constituyen un nicho de necesidad de búsqueda de nuevas opciones terapéuticas, entre las que destacan la inmunoterapia, en especial el tratamiento con anticuerpos biespecíficos que acercan los linfocitos T a las propias células tumorales facilitando su destrucción, y la terapia CART, que consiste en la modificación genética de estos linfocitos T para redirigirlos frente al tumor y favorecer la destrucción del mismo. Los estudios iniciales apuntan a que ambas opciones de tratamiento son capaces de curar al menos un 40% de estos pacientes, hecho que no sucede con ninguna de las terapias previas.

Por otro lado, el avance en las técnicas de biología molecular con la incorporación de las técnicas de secuenciación masiva de nueva generación (NGS) permite identificar el patrón molecular de estos tumores y plantear nuevas opciones de tratamiento basadas en un enfoque personalizado. La incorporación de las nuevas técnicas de imagen (radiómica) analizadas mediante inteligencia artificial y su potencial asociación con biomarcadores moleculares (biopsia líquida) permite identificar con mayor precisión y de manera precoz aquellos pacientes que no van a responder a los tratamientos convencionales y van a requerir de nuevas opciones terapéuticas.

Es este escenario en el que el Grupo de Investigación en Síndromes linfoproliferativos de INCLIVA está desarrollando sus proyectos.

Una de las líneas investigación es la búsqueda de biomarcadores de imagen y biopsia líquida aplicados a la estratificación pronóstica de los pacientes con linfoma tratados con inmunoquimioterapia y con terapia CART, con el fin de identificar precozmente a los pacientes que vayan a requerir de nuevas opciones de tratamiento, para la que dicho grupo obtuvo la beca Gilead 2021 (proyecto ‘CART- Radiomics in Lymphomas: predictive value of image and blood molecular biomarkers in difuse large B cell lymphoma and mediastinal lymphoma treated with CART therapy’) de dos años de duración, en colaboración con el Servicio de Hematología del Hospital La Fe.

La segunda línea de investigación se centra en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la génesis y progresión de los distintos tipos de linfomas, a través de la aplicación de tecnologías de secuenciación de nueva generación, vinculada al proyecto de Medicina de Precisión Genómica en neoplasias linfoides (PREGENLINF), liderado por el Dr. Elías Campo, director científico del IDIBAPS (Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer). En dicho proyecto  se encuentran implicadas ocho comunidades autónomas, con financiación  procedente de la Unión Europea (Fondos Next Generation)

Asimismo, desde el Grupo de Investigación en Síndromes linfoproliferativos de INCLIVA se está desarrollando una amplia investigación clínica en linfomas a través de ensayos clínicos con nuevas moléculas dirigidas a diana y, en especial, con nuevas formas de inmunoterapia, como los anticuerpos biespecíficos que potencian el reconocimiento del tumor por parte del propio sistema inmunólogico y la nueva terapia CART aplicada fundamentalmente a los linfomas agresivos. INCLIVA es uno de los dos centros acreditados en la Comunidad Valenciana para dicho procedimiento especializado. Hasta el momento, se han tratado 45 pacientes con dicho diagnóstico con terapia CART.

Otra de las líneas de estudio es la profundización en los mecanismos de progresión de la Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), con creación de una red Nacional de Referencia (RED53) para la secuenciación de los genes TP53 e IgVH en los pacientes, vehiculizada a través de INCLIVA con participación de la Unidad de Medicina de Precisión, y en cuyo marco el laboratorio de Hematología constituye un centro de referencia acreditado por ERIC (European Research initiative on CLL) para la Comunidad Valenciana, Murcia y Andalucía (uno de los cuatro centros acreditados en el país).

En el desarrollo de las investigaciones intervienen la plataforma del BIOBANCO, la Unidad de Medicina de Precisión y la Unidad de Genómica y Diabetes de INCLIVA, coordinada por Dr. Felipe Javier Chaves, así como el  Laboratorio de Hematología del Hospital Clínico.

El Grupo de Investigación en Síndromes linfoproliferativos mantiene un contacto estrecho con los pacientes, participando en las actividades de entidades como Asleuval (Asociación de pacientes de leucemia, linfoma, mieloma y otras enfermedades de la sangre de la Comunidad Valenciana).